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解密艾滋病病毒难以治愈的“黑匣子”

作者:冯维维     来源:科学网    发布时间:2018年04月15日    点击数:

   尽管艾滋病研究人员在过去的30多年里付出了巨大的努力,但他们尚未开发出一种疫苗或治愈该疾病的疗法。不过,他们在猴子实验上取得了进展,近日在美国最盛大的艾滋病年度大会上报告的两项研究引起了轰动。 

   一些艾滋病疫苗在猴子模型上取得了一定程度的成功,猴子模型通常会使用SIV——会在恒河猴中引起艾滋病的艾滋病病毒的一种近亲。有一种疫苗长期以来都显得与众不同。它是由俄勒冈健康和科学大学疫苗和基因治疗研究所的Louis Picker和同事设计的,该疫苗把SIV基因植入无害的特洛伊木马病毒中。Picker团队给200多只猴子注射了该疫苗,然后通过注射一种严重的SIV病毒“挑战”它们。加起来,有55%的动物暂时被感染,接下来它们会完全控制病毒数年,甚至清除病毒。然而,仍有两个顽固的问题:Picker和同事仍需要确定解释疫苗之所以会成功的免疫应答;同时他们尚无法解释为什么疫苗会经常失败。

    在此次关于逆转录病毒和机会性感染的会议上,西雅图华盛顿大学免疫学家Michael Gale Jr.描述了其团队如何通过宏观观察受保护和未受保护动物的活性基因,来探索这些问题。具体来看,研究人员分析并比较了两组动物升高或降低的基因簇。这些团簇控制着各种白介素(在免疫细胞之间传递信息的生化物质)、细胞生长和炎症的产生。他们在第3天深入探究了两个群组中具有不同表达水平的234个基因,发现仅仅通过观察这些,就能以91%的准确性预测疫苗注射能否保护动物。“这是整个会议中最有趣的话题。”意大利米兰大学免疫学家Mario Clerici说。

    Picker说,这些发现为调整其疫苗提供了新的方法。“很明显,疫苗在给某个东西‘挠痒’,关键的问题是通过某个通道让这种作用变得更强。”他举例说,这些基因共同控制着白素-10的产生,在受到保护的动物中,它们会变得更高。“如果这一信号变得至关重要,我就能操纵它。”他说。Picker在加利福尼亚旧金山联合创办了韦维尔生物技术公司,该公司计划明年开始在人体上测试该疫苗。

    在治疗前缘,波士顿哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心病毒学和疫苗研究中心主任、免疫学家Dan Barouch采用了几乎所有方法针对该病毒。他的团队首先用SIV和HIV病毒的混合体SHIV感染了44只猴子。一周后,科学家们开始用抗逆转录病毒药物(ARVs)治疗所有动物,并持续了两年。在所有44只猴子中,该病毒在标准血液检测中均降低到无法检测到的水平。然后,研究人员将这些动物分成四组,或是不给其注射任何东西(对照组),或是给其注射一种有效的艾滋病毒抗体,或是给其一种与Toll样受体7(TLR7)结合的药物——可抑制先天免疫系统细胞,或是给其抗体加上TLR7药物。16周后,他们停用了所有的抗逆转录病毒治疗。

   人在使用抗逆转录病毒药物控制艾滋病病毒达到无法让研究人员在其血液或组织中发现该病毒的情况后,艾滋病病毒通常会在停用药物后几周内卷土重来。这正是11只控制组动物发生的情况。在接受TLR7药物或该抗体的22只猴子中,有20只不能继续抑制SHIV。而在接受了抗体加TLR药物的小组中,11只猴子中有5只在半年后仍未看到SHIV卷土重来(实验仍在进行中),而其他的猴子则存在低水平的艾滋病病毒。“我们对这个概念性研究的初步证据感到非常鼓舞。”Barouch说。

    治疗艾滋病病毒感染的一个关键障碍是,即使人们的病毒水平无法检测到,却仍然存在含有标注着“潜伏”病毒DNA染色体的细胞库,它不会产生子代,因此就躲过了免疫系统的雷达探测,但它会突然运行并引起混乱。早期的猴子研究表明,TLR7药物可让新近感染的细胞“休克”,阻止其产生病毒,并将其设置为消除。许多团队都曾在猴子和人体上尝试过“休克—杀灭”实验。“这是证明‘休克—杀灭’方法有作用的首个证据。”Picker说。

    Picker和其他人则强调了几个重要的警告。很有可能艾滋病病毒会重新返回这5只猴子体内,因为此前被认为治愈的人类患者在停止服用抗逆转录病毒两年多后重新出现了艾滋病病毒。而在该实验中,抗逆转录病毒治疗是在感染后一周开始的,这么快的治疗情况很少会在人类患者中出现。与Picker实验中使用的SIV相比,SHIV也更容易让猴子自然地控制。考虑到这些,马里兰州弗雷德里克美国国家癌症研究所进行SIV研究的Jeffrey Lifson说,这些发现是“有趣的、令人兴奋的,而且具有潜在的重要性”。

    加州大学旧金山分校临床医生Steven Deeks说,他计划在患者中测试一种类似的TLR药物和一种强效抗体的组合,这些患者体内的艾滋病病毒已被完全抑制多年。“这里没有明确的机制,作为一名临床医生,我不在乎这些。”他说,“它就像一个大黑匣子:你把一些东西放进去,就会出来一些结果。这里的结果是没有病毒。”